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(来学网)
患者,男性,31岁,型体消瘦,乏力,胸、背、腰、腹部出现红斑及群集性绿豆粒样的水痘等症状。入院后检查诊断为HIV抗体阳性,有吸毒史,同时伴发单纯疱疹病毒Ⅰ型感染。医生治疗处方为:定期服用齐多夫定、奈韦拉平及奈非那韦,静脉滴注阿昔洛韦。
讨论问题:
(1)抗HIV及疱疹病毒药物的种类及作用机制。
(2)齐多夫定、奈韦拉平及奈非那韦联合用药的药理学基础。
正确答案:
该患者因HIV感染,免疫力低下,易感染疱疹病毒,临床常采用鸡尾酒疗法治疗艾滋病,并通过常规治疗方法及时控制疱疹病毒感染。
(1)抗HIV药物的种类及作用机制:穿入和脱壳抑制剂如恩夫韦地通过竞争性结合包膜糖蛋白gp41HRl域,阻止HR1和HR2的相互作用及gp41的构型改变,从而阻止病毒与宿主细胞融合;马拉韦罗则选择性地与HIV感染细胞的辅助受体一趋化因子受体CCR5结合,阻断CCR5与gp120外膜蛋白结合,进而阻止病毒穿入和感染宿主细胞。
逆转录酶抑制剂包括天然核苷类的人工合成逆转录酶抑制剂,如嘧啶衍生物齐多夫定、拉米夫定、恩曲他滨、替诺福韦等和嘌呤衍生物如去羟肌苷和阿巴卡韦。该类药物被宿主细胞胸苷酸激酶磷酸化成其活性三磷酸代谢物,再与相应的内源性核苷三磷酸盐竞争逆转录酶,最终导致DNA链合成终止。此外还有非核苷类逆转录酶抑制剂如依非韦伦、奈韦拉平和地拉韦定等,它们可直接与病毒逆转录酶的活性中心结合,阻断逆转录酶的活性,并特异性地抑制HIV-1的复制。
蛋白酶抑制剂是根据HIV的前体蛋白P55的结构进行设计合成的一类药物,主要有沙喹那韦、利托那韦、英地那韦及奈非那韦,该类药物可抑制HIV蛋白酶的活性或将该酶的活性降低到极低水平,从而使被感染的宿主细胞产生不成熟并且无感染能力的HIV病毒颗粒。
目前临床上常用的抗疱疹病毒药物主要是DNA多聚酶抑制剂,包括以下几类:
人工合成的鸟嘌呤核苷类似物如阿昔洛韦、更昔洛韦等能选择性地抑制病毒DNA多聚酶。该类药物对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型及巨细胞病毒均有效。此外还有胸腺嘧啶核苷类似物-碘苷,它在体内磷酸化后,抑制病毒DNA的合成,同时还能取代胸腺嘧啶核苷酸掺入病毒DNA,干扰复制;但因毒性大,一般限于局部用药,治疗单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒感染。无机焦磷酸盐衍生物-膦甲酸钠,它能与疱疹病毒DNA多聚酶的焦磷酸结合位点直接结合而抑制该酶活性,但有严重肾毒性,故常用于阿昔洛韦无效的巨细胞病毒感染及局部外用治疗敏感病毒。
(2)齐多夫定、奈韦拉平及奈非那韦联合用药的药理学基础:鸡尾酒疗法,原指"高效抗逆转录病毒治疗",如临床上阿波卡韦、拉米夫定和齐多夫定3种核苷类逆转录酶抑制剂的三联疗法。现主要是指通过3种或3种以上的抗病毒药物联合使用,如将蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药物合用来治疗艾滋病。该疗法可以减少单一用药产生的抗药性,并通过不同作用机制最大限度地抑制病毒的复制,使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复,从而延缓病程进展,延长患者生命。
本案例中使用的齐多夫定、奈韦拉平及奈非那韦三药,是核苷类及非核苷类逆转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂的合用,这既可通过抑制逆转录酶的活性,特异性地抑制HIV的复制,又可使被感染的宿主细胞产生不成熟并且无感染能力的HIV病毒颗粒,从而多途径治疗HIV感染,同时还可减少和解决逆转录酶抑制剂齐多夫定、奈韦拉平的毒副作用和耐药性问题。
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