虽然第二代抗组胺药克服了第一代抗组胺药嗜睡、用药次数多的缺点，但随着临床上的广泛应用，也暴露出不少不良反应，最引人注目的是心脏毒性，其中，特非那定和阿司咪唑被报道有此不良反应。1997年4月，美国FDA决定停止特非那定的销售。而阿司眯唑的药物说明书中须强调按规定剂量服用，不要与酮康唑、伊曲康唑、红霉素、西咪替丁等药同用。如今，这两种药在临床上应用较少。