细菌对β-内酰胺类药物产生耐药性的机制有四种：①细菌产生β-内酰胺酶，使β-内酰胺类药物水解失活；②细菌的细胞壁或外膜通透性发生改变，使药物不能进入菌体内；③药物与PBPs的亲和力下降，使药效降低；④β-内酰胺类药物杀菌作用的机制除了抑制胞壁黏肽合成酶外，细菌在自溶酶的作用下使菌体裂解也是重要因素。故缺少自溶酶的细菌对药物也表现为耐药性。当有大量PABA产生时，只对磺胺类药物产生耐药性，对β-内酰胺类药物作用并无影响。