第四单元 抗胆碱药

　　抗胆碱药一般不阻碍乙酰胆碱在神经末稍的释放，但可与胆碱受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合，减少胆碱能神经的过度兴奋。这类药物按作用部位和作用的受体的亚型的不同，可分为M-胆碱受体阻断剂、N1胆碱受体阻断剂和N2胆碱受体阻断剂。

　　1、M-胆碱受体阻断剂

　　该类药物阻断神经节后胆碱能神经支配的胆碱受体，可散大瞳孔，加快心率，抑制腺体分泌，松弛平滑肌。临床上主要用于解除胃肠道痉挛，缓解胃肠道绞痛，和散瞳。故又称解痉药。

　　M-胆碱受体阻断剂按来源和结构可以分为莨菪生物碱和合成药物。

　　(1)莨菪生物碱

　　莨菪生物碱的代表药物是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取而得的阿托品(Atropine)。从我国的植物资源中，提取出阿托品的衍生物山莨菪碱(Anisodamine)、东莨菪碱(Scopolamine)和樟柳碱(Anisodine)。它们有类似的结构、药理作用和用途。

　　与阿托品比较，山莨菪和东莨菪碱分别在托品烷的6位有羟基或6、7位有氧桥，导致了药物的极性不同。极性小的，易进入中枢神经，故这些药物在中枢产生的作用强弱不同。这类药物极性大小的顺序为山莨菪碱 > 阿托品 >东莨菪碱，中枢作用强弱的顺序与其极性的顺序相反。

　　在各种天然来源的莨菪碱的结构中，含氮杂环的氮上仅有一甲基，氮为叔氮原子。在该氮原子联接一烃基，即季铵化，得到了溴甲阿托品(Atropine Methobromide, 胃痉平)，甲溴东莨菪碱(Scopolamine Methobromide)，丁溴东莨菪碱(Scopolamine Butylbromide)等。这类季铵化修饰的药物在体液中以离子态存在，不易进入血脑屏障，故中枢副作用减小。胃肠道平滑肌的解痉作用较强，用作解痉药更宜。

　　化学名为α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环 [3.2.1] –3-辛酯硫酸盐一水合物。

　　本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦，mp. 190～194℃(分解)。极易溶于水，水溶液呈中性反应。在100℃加热30分钟仍然稳定。在碱性条件下(如硼砂)可引起分解。本品易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。

　　阿托品来源于颠茄类植物，如蔓陀罗。在提取时莨菪酸会发生外消旋化。亦可用全合成法生产。

　　本品为莨菪醇、莨菪酸结合成的酯，又称莨菪碱。莨菪醇亦称托品(Tropine)，羟基在α位，结构中有3个手性碳原子C1、C3和C5，为内消旋不产生旋光性。莨菪醇可有椅式和船式两种稳定的构象，二者互为平衡。通常表示成能量较低的椅式。

　　莨菪酸亦称托品酸(Tropic acid)，即α-羟甲基苯乙酸。天然的莨菪酸为S构型。莨菪酸在分离提取时易发生消旋化。左旋体的拮抗M胆碱作用比消旋体强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8～50倍，毒性更大。所以临床上使用安全性好，易于制备的外消旋体。药典规定旋光度不得超过-0.4º，以保证生产过程中能做到完全消旋化。

　　阿托品含叔胺结构，碱性较强，pKa[HB+] 9.8。水溶液可使酚酞呈红色。结构中的酯键在pH 3.5～4.0最稳定、弱酸性和近中性条件下稳定，碱性溶液易水解。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。制备其注射液时应注意调整pH，加1%氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度。

　　阿托品为抗胆碱药，对M-受体有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔。用于胃肠道，肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳。

　　阿托品的毒性较大，毒副作用有瞳孔散大，唾液及汗液分泌减少，心跳加速，兴奋，烦燥，甚至惊厥。阿托品易从胃肠道吸收，也可经粘膜、眼和皮肤接触吸收，经血液分布全身，可以透过血脑屏障和胎盘。

　　*氢溴酸东莨菪碱

　　化学名为6β，7β-环氧-1αH，5αH-托烷-3α-醇(-)托品酸氢溴酸盐三水合物。天然品又称654-1，合成品称为654-2。

　　本品为茄科植物颠茄、白蔓陀罗、莨菪等中提取得到的东莨菪碱的氢溴酸盐。东莨菪与莨菪在结构上的的区别是，东莨菪在托品烷的6,7位有一环氧基。

　　本品的作用与阿托品相似。其散瞳及抑制腺体分泌作用比阿托品强，对呼吸中枢具兴奋作用，但对大脑皮质有明显的抑制作用，此外还有扩张毛细血管，改善微循环以及抗晕船晕车等作用。临床用为镇静药，用于全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹，狂燥性精神病，有机磷农药中毒等。还可用于感染性休克。

　　*氢溴酸山莨菪碱

　　化学名为6b-羟基-1αH，5αH - 托烷-3a-醇(-)托品酸酯。

　　山莨菪碱为山莨菪醇与左旋莨菪酸结合的酯，是从我国特产的茄科植物山莨菪 ( Scopolia Tangutica Maxim. ) 根中提取到的一种生物碱。

　　本品的[α]D20为-9゜～11.5゜。消旋体亦可作药用，药品名为消旋山莨菪碱。

　　本品为M胆碱受体拮抗剂。作用强度与阿托品相似或稍弱。可使平滑肌明显松弛，并能解除血管痉挛，同时有镇痛作用。但扩瞳和抑制腺体分泌作用较弱。

　　本品极少引起中枢兴奋症状。其原因被认为是6-羟基增加了药物的极性，使难于透过血脑屏障。本品的口服吸收较差，注射后迅速从尿中排出。适用于感染性中毒休克，血管性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉挛等疾病。

　　*丁溴东莨菪碱

　　化学名为(1S, 3S, 5R, 6R, 7S, 8S)-6,7-环氧-8-丁基-3(S)-环氧托烷基托哌的溴化物。又名解痉灵。

　　本品为白色或近白色结晶性粉末;无臭或几乎无臭。在水中或氯仿中易溶，在乙醇中略溶。

　　丁溴东莨菪碱为东莨菪碱季铵化得到的药物，对中枢的作用较弱，系外周抗胆碱药。除对平滑肌有解痉作用外，尚有阻断神经节及神经肌肉接头作用。

　　本品对肠道平滑肌向肌性解痉作用较阿托品强，能选择性地缓解胃肠道，胆道及泌尿道平滑肌的痉挛和抑制其蠕动，而对心脏、瞳孔以及唾液腺的影响较小，故很少出现中枢神经兴奋，扩瞳，抑制唾液分泌等副反应。

　　本品口服不易吸收。肌注或静注后，很快产生药效，维持时间约2～6小时。用于各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛。

　　(2)合成M-受体阻断剂

　　由于阿托品等药物生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。故对阿托品类药物进行结构改造，希望得到选择性高，作用强的药物。

　　剖析阿托品的化学结构可发现，虚线框中的氨基醇部分与乙酰胆碱很相似。氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。阿托品的酰基部分带有苯基，对阻断M-受体功能十分重要，

　　由此，设计合成了多种季铵类或叔胺类的抗胆碱药，这些药物的通式如下：

　　通过X把脂环部分与氨基部分连接起来。各部分的情况分别讨论如下：

　　如R1、R2为碳环或杂环时，可产生较强的拮抗乙酰胆碱的活性，两个环不同时作用较强。如含苯环和环烷烃的格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide，胃长宁)和奥芬溴铵(Oxyphenonium Bromide, 安胃宁)。该药物用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多及痉挛等。

　　R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可能形成氢键使药物与受体结合紧密，作用增强。故多数M-受体拮抗剂的R3为OH。

　　大多数抗胆碱药的X是酯键(-COO-)，如上述的格隆溴铵和奥芬溴铵。也有用醚键(-O-)或碳键连接的抗胆碱药。如奥芬那君(Orphenadrine)、比哌立登(Biperiden)和苯海索(Trihexyphenidyl)。醚键(-O-)或碳键的药物，因脂溶性较小易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹。

　　氨基部分通常为叔胺或季铵结构，本身是氮正离子或成盐后形成氮正离子，与M-受体的负离子部位结合，氮上烷基通常是较小的烃基，也可形成杂环。季铵类的抗胆碱药的中枢副作用较小，常作为外周的抗胆碱药。

　　近年来，发现了M-受体的亚型。在研究合成胆碱药中，得到了选择性高的M1-受体拮抗剂，如哌仑西平(Pirenzepine)和替仑西平(Telenzepine)。这几个药物对除胃肠道外的平滑肌、心肌、唾液腺等的M-受体亲和力低，少有其它抗胆碱药物对心脏、唾液腺和瞳孔的副作用。也不影响中枢神经系统。在一般治疗剂量下能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，用于胃及十二指肠溃疡。

　化学名为溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵。又名普鲁本辛。

　　溴丙胺太林系季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小。主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗，也用于胃炎，胰腺炎、胆汁排泄障碍等。

　　2、N1-胆碱受体阻断剂

　　又称神经节阻断药。主要是阻断N1胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降。用于高血压的治疗。代表药物有美卡拉明(Mecamylamine)、六甲溴铵(Hexamethonium Bromide)等，由于近年来出现了许多优秀的抗高血压药物，神经节阻断药物已较少使用。

　　3、N2-胆碱受体阻断剂

　　作用于骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的乙酰胆碱N2-受体，阻碍神经冲动在神经肌肉接头处的正常传递，导致随意肌的松弛。故又称肌肉松弛药。该类药物可使骨骼肌完全松弛。手术时运用该类药物，肌肉松弛可不再依赖全身麻醉的深度，故可减少麻醉药的用量，避免深度麻醉引起病人的呼吸、循环抑制等不良后果。是临床麻醉时使用的重要辅助药物。

　　临床上用作肌肉松弛的药物除乙酰胆碱N2-受体的拮抗剂，即外周性肌肉松弛药外，还有作用于中枢的肌肉松弛药。中枢性肌肉松弛药通过阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨胳肌松弛，其机制尚不清楚。也一并在本节介绍。

　　(1)外周性肌肉松弛药

　　外周性肌肉松弛药又分为非去极化型和去极化型。

　　非去极化型肌肉松弛药，也称竞争性肌松药。药物与运动终板膜上的N2-受体结合后无激动作用。与乙酰胆碱竞争受体，阻断了乙酰胆碱的信号传递作用，使骨胳肌松弛。当给予抗胆碱酯酶药(如新斯的明)后，随着终板膜处乙酰胆碱的水平增大，可使神经肌肉阻断作用逆转。此类药物的作用易于控制，可保证安全。

　　去极化型肌肉松弛药。药物与运动终板膜上的N2-受体结合，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，使终板对乙酰胆碱的反应降低，导致骨胳肌松弛。多数本类药物不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，作用类似于过量的乙酰胆碱长时间作用于受体。故本类药物过量时，不能用抗胆碱酯酶药对抗。与非去极化型肌肉松弛药比较，去极化型肌肉松弛药的作用不便控制，故这类药物的应用不如非去极化型肌肉松弛药广泛。但本类药物中的氯化琥珀胆碱，因起效快，且易被血浆中的胆碱酯酶水解失活，持续时间短，易于控制，尚在临床中应用。

　　*氯化琥珀胆碱

　　化学名为二氯化2,2’-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物。又名司可林。

　　本品为白色或几乎白色的结晶性粉末;无臭，味咸。本品在水中极易溶解，在乙醇或氯仿中微溶，在乙醚中不溶。mp. 157～163℃，无水物的熔点为190℃。无水物有引湿性。

　　氯化琥珀胆碱具有酯键结构，在固体结晶状态稳定，水溶液中可水解。水解速度随pH值和温度的改变而变化，在碱性条件易水解。两个酯键的水解分步进行，最后生成2分子氯化胆碱和1分子琥珀酸。本品的注射液用丙二醇作溶液，稳定性比较好。

　　本品在生产过程中或贮存过久，可能带入或产生胆碱、琥珀酸、琥珀酸单酯等杂质，药典规定检查其限量。

　　氯化琥珀胆碱经注射给药后，在血浆中迅速被血浆胆碱酯酶水解。先生成1分子胆碱和1分子琥珀酸单胆碱酯，后者缓缓分解成胆碱和琥珀酸。很少以氯化琥珀胆碱的分子形式从尿中排泄。

　　本品为去极化型外周骨骼肌松弛药，松弛作用产生迅速，持续较短。常用于气管内插管手术的全身麻醉。本品不能与碱性药物如硫喷妥钠等合用。

　　大多数临床上使用的外周性肌肉松弛药都是非去极化型。

　　非去极化型的肌肉松弛药可分为生物碱类和合成类。生物碱类有右旋氯筒箭毒碱(Tubocurarine Chloride)，汉肌松(Tetrandrine dimethiodide)、傣肌松(Cissampelosine methiodide)等。其结构都较复杂，具有一定空间结构的氮原子，多数为双季胺结构，且氮原子处在苄基四氢异喹啉的杂环体系中。两个氮原子相距10～12个原子。

　　设计者利用体内药物代谢的水解反应和非酶性Hofmann消除反应，可使阿曲库铵在体内迅速代谢为无活性的代谢物，解决了肌肉松弛药类药物产生蓄积中毒的不良反应，得到了广泛的应用。这类药物还有多库氯铵(Doxacurium Chloride)(不在肝肾酶催化代谢)和米库氯铵(Mivacurium Chloride)，两药均较安全。

　　在20世纪60年代发现的具雄甾母核的季铵生物碱有肌肉松弛作用，在甾环3,17位乙酰化得到甾烷类去极化型神经肌肉阻断剂，作用强于氯化筒箭毒碱，而且起效快、持续时间长。这类药物有维库溴铵(Vecuronium bromide)、哌库溴铵(Pipecuronium bromide)、罗库溴铵 (Rocuronium bromide)等。

　　*苯磺酸阿曲库铵

　　苯磺酸阿曲库铵是在对简箭毒碱的结构改造中得到的对称的1-苄基四氢异喹啉类药物中的一个。该类药物具有双季铵结构，两个季铵氮原子间相隔10～12个原子。季铵氮上有较大的基团，且季铵氮原子的β位有吸电子基团取代，可以在生理条件下发生Hofmann消除反应，避免了酶催化的代谢过程，副作用小。

　　苯磺酸阿曲库铵由于在体内经Hofmann消除和酯解代谢，治疗剂量不影响心、肝、肾功能，副作用小。

　　阿曲库胺结构中有4个手性中心，理论上有16个光学异构体，由于分子的对称因素，实际的异构体数目较少。现使用的是各异构体的混合物。

　　阿曲库胺的1R-Cis, 1，R-Cis已开发为临床使用的肌肉松弛药，称为顺曲库铵(cis Atracurium)，作用强度是苯磺酸阿曲库铵的3倍，引起组胺释放的倾向更小。

　　*泮库溴铵

　　本品是甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，是从天然发现的具雄甾母核的季铵生物碱，经结构改造而得。在结构的环A和环D部份，各存在一个乙酰胆碱样的结构片断。

　　泮库溴铵作用为筒箭毒碱的5～6倍，起效时间及持续时间与氯化筒箭毒碱相似，现已取代筒箭毒碱作为大手术的首选药物。副作用有心动过速，血压过高等。

　　(2)中枢性肌肉松弛药

　　中枢性肌肉松弛药通过阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨胳肌松弛。该类药物如氯唑沙宗(Chlorzoxazone)，主要用于治疗骨胳肌疾病和肌肉痉挛疼痛。

　　*氯唑沙宗

　　化学名为5-氯-苯并噁唑-2-(3H)-酮。

　　本品通过阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛，主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉痉挛疼痛。

　　通常口服给药，给药后1～2小时达到血药峰值，可迅速代谢成6-羟基唑沙宗，并主要以葡萄糖醛酸结合物的形式，从尿中排除。

　　主要的副作用为嗜睡和眩晕，肝功能受损的患者不得服用。

　　例题：

　　1.关于硝酸毛果芸香碱的叙述不正确的是

　　A 能兴奋M-胆碱能受体; B 又名硝酸匹鲁卡品;

　　C 遇光易变质; D 水溶液较稳定不易水解;

　　E 显硝酸盐的鉴别反应;

　　2.分子中含有内酯环结构而易被水解的药物是

　　A 硝酸毛果芸香碱; B 溴新斯的明;

　　C 碘解磷定; D 硫酸阿托品;

　　E 氢溴酸山莨菪碱;

　　3.其水解产物可与重氮苯磺酸试液作用生成红色偶氮化合物的药物是

　　A 溴丙胺太林; B 溴新斯的明;

　　C 氢溴酸山莨菪碱; D 碘解磷定;

　　E 盐酸苯海索;

　　参考答案

　　1.D;2.A; 3.B;